Síndrome de Zellweger

Califica este articulo!

Introducción

El síndrome de Zellweger también llamado síndrome cerebro-hepato-renal es un trastorno autosómico recesivo, donde uno de los 13 genes PEX muta. Esto produce un fallo en el proceso de la codificación de las peroxinas. Esta afección conlleva sordera, degeneración pigmentaria a nivel de la retina, deterioro psicomotor, disfunción hepática, migración neuronal, convulsiones en recién nacidos, deformaciones a nivel de cráneo y cara y disfunción multiorgánica. Se la considera la más grave de las afecciones que se pueda sufrir por biogénesis del peroxisoma.

Generalmente esta patología se considera un desorden genético, donde el organismo no logra oxidar los ácidos grasos de cadenas largas. Dichos ácidos grasos son vitales en las funciones de los peroxisomas. En razón de que los ácidos grasos de cadenas largas se hallan ubicados por lo general en las células del sistema nervioso central, este desorden afecta el desarrollo del cerebro y causa la destrucción de mielina en las vainas nerviosas del cerebro.

Historia

En los años 60 el reconocido pediatra Hans Zellweger observó con mucha atención un trastorno autosómico que afectaba a hermanos. Estudió con detalle las mutaciones genéticas y las razones que impedían la sobrevivencia de los niños más allá del año de edad. Entre los síntomas estaban disfunción intelectual y deformación cráneo-facial. La prevalencia en Estados Unidos es de 1 caso por 50.000 habitantes, para Japón la relación es de 1 caso por cada 500.000 habitantes. Sin embargo Quebec presenta la incidencia más alta, donde por cada 12.000 habitantes se presenta un afectado.

Grupos de complementación

El trabajo que se venía realizando antes de que se diera a conocer la naturaleza de las mutaciones cromosómicas, era de agrupamiento partiendo de la perspectiva de los trastornos de la biogénesis peroxisomal. Bajo ese criterio se consideró la fusión celular. En esa dirección el Instituto Kennedy-Krieger, la Universidad de Amsterdam y la Universidad Gifu de Japón asignaron números y letras para distinguir las mutaciones.

Apoyándose en esa experiencia el doctor Shimozawa desarrolló una tabla comparativa que describía los grupos de complementación establecidos por los investigadores de las mencionadas universidades. Mediante ese trabajo se concluyó que no había una relación clara entre el genotipo y el fenotipo; porque el fenotipo clínico referido a un solo grupo de complementación pudiera ser responsable del síndrome de Zellweger. Existe otro padecimiento con el cual se le asocia, se trata de la adrenoleucodistrofia neonatal (ALDN). Así mismo, también se le ha reconocido una relación con la enfermedad de Refsum infantil (IRD).

Características bioquímicas

Los análisis de laboratorio dieron como resultado que los ácidos grasos de cadena muy larga, cuya oxidación ocurre generalmente a nivel de las peroxisomas, se agrupan en cultivos de células en enfermos con sindrome de Zellweger, tal aspecto es compartido con la adenoleucodistrofia neonatal.

Gatfield observó en 1968 concentraciones elevadas de ácido pipecólico en la sangre. Este ácido actúa como intermediario en el catabolismo de la lisina. Al aplicar la autopsia se observó desmielinización a nivel del sistema nervioso central. Arneson estudió a una niña con el síndrome de Zellweger, detallando que el ácido pipecólico se elevó en plasma y orina.

Los cientìficos Arneson y Ward analizaron en 1981 el ácido hiperpipecólico en el síndrome de Zellweger; mientras Govaerts en 1982 estudió el síndrome en 13 hombres y 3 mujeres, entre los cuales, se encontraban algunos hermanos. De los pacientes 10 murieron antes de cumplir los 8 meses y 5 traspasaron los dos años. Tal estudio permitió determinar la presencia de niveles elevados del ácido pipecólico en el suero y en el líquido cefalorraquideo, así como la anomalía de ácidos biliares conjuntamente con la eliminación urinaria de p-OH-fenil-lactato.

Desde el punto de vista clínico se consideró que la expulsion del ácido pipecólico no era elevada; sin embargo la prueba de carga relativa al ácido DL-pipecólico se consideró disfuncional. Lo que condujo a la idea de que la ausencia de peroxinas o su alteración funcional era el problema clave en la problemática del síndrome de Zellweger. En el año 1983 Heymans analizó el tejido de 5 cadáveres de niños con el síndrome. Sobre esas observaciones dictaminó que los niveles de plasmalógeno de fosfatidiletanolamina (fosfolípido de la membrana celular) estaban por debajo de lo considerado normal hasta en un 10%.

Estudios prenatales

Más adelante Moser y un equipo de especialistas (1984) encontraron que los niveles de los ácidos hexacosanoicos (C26: 0) y ácido hexacosenoico (C26: 1) se encontraban en cantidades altas en el plasma. Lo mismo se desmostró en los cultivos de piel de en 35 pacientes. Todos esos esfuerzos se orientaron hacia el diagnóstico prenatal.

En 1986 Dancis y Hutzler llegaron a la conclusión que la hiperpipecolatemia alcanzaba su completo desarrollo en la fase posterior del parto; mientras que las concentraciones plasmáticas de ácido pipecólico a veces pasan ignoradas a temprana edad. Concluyendo que la hiperpipecolatemia no era etiológicamente importante en la enfermedad de Zellweger. Al medir el ácido pipecólico plasmático en la hiperlysinemia familiar se observaron niveles de tolerancia proporcionales al aumento de esta sustancia sin que ocurriera un efecto clínico evidente.

Las investigaciones prosiguieron y en el año 1987 un equipo interdisciplinario encabezado por Sturk halló que el  factor que activaba las plaquetas no estaba presente en dos pacientes con la enfermedad de Zellweger y que un tercer paciente tenía niveles dramáticamente bajos. No obstante, los tres pacientes tenían presente el tercer mecanismo activador de plaquetas (PAF), por lo cual se concluyó que no actuaba como mediador.

Distintas formas del síndrome de Zellweger

En el año 1988 Brul y su equipo de trabajo realizó estudios de complementación por fusión de células somáticas y postuló la idea de la existencia de varias formas de síndrome de Zellweger. En ese sentido, Shimozawa (1993) destacó la existencia de por lo menos 9 grupos de trastornos provenientes de la deficiencia de peroxisoma.

El doctor Aikawa en 1991 elaboró pruebas sobre la presencia de partículas cargadas con catalasa y que poseían densidad baja en fibroplastos normales y en los casos de síndrome de Zellweger. Igualmente descubrió que la L-alfa-hidroxiácido oxidasa, estaba activa en las partículas W.

Mayatepek en el año 1993 halló que la expulsión urinaria de leucotrieno E4 (LTE4) y N-acetil-LTE4, comparada con la creatinina, se incrementó muchísimo en 8 pacientes con síndrome de Zellweger al compararlo con los bebés sanos. El aumento de los niveles de estos mediadores pro-inflamatorios se considera un factor de importancia para el desarrollo del síndrome de Zellweger.

Posteriormente en el año 2018, un grupo de investigadores, encabezado por Cote-Orozco establecieron la importancia que existe entre la semiología y la bioquímica, para configurar el diagnóstico de un trastorno que afecta la biogénesis peroxisómica.

Epidemiología del síndrome de Zellweger

El síndrome de Zellweger se transmite como una condición de carácter hereditaria. Los progenitores cargan una copia de la mutación lo que hace que al tener hijos, cada uno de ellos tiene un riesgo del 25% de tener la condición, otros corren un riesgo del 50% y un 25 % podría no tener la condición y tampoco ser portador.

El síndrome de Zellweger destaca entre un amplio grupo de disfunciones peroxisomales, las cuales se clasifican en 2 grupos principales: el primero engloba los ya mencionados trastornos de la biogénesis del peroxisoma y el segundo, alteraciones enzimáticas peroxisomales individuales.

A su vez los trastornos del primer grupo se subdividen en 4 tipos fenotípicos importantes. De los cuales tres de ellos (síndrome de Zellweger, ALDN y la IRD) se vinculan con múltiples grupos complementarios y conforman un conjunto de rasgos superpuestos, destacando el síndrome de Zellweger como el de mayor gravedad y la enfermedad de Refsum infantil como la de menor gravedad.

Los trastornos del espectro de Zellweger presentan distintas manifestaciones de acuerdo a la gravedad del síndrome y la edad del enfermo. El rasgo más destacado es la muerte. En casos de menor gravedad los pacientes pueden avanzar hasta la segunda infancia y en algunos casos sobrevivir hasta la adultez.

Peroxisomas

Conviene explicar que las peroxisomas, organelos conectados a la membrana celular, son portadores de enzimas cuya función es la oxidación y metabolización de moléculas de aminoácidos y ácidos grasos que se localizan en el interior de la célula. Producto de las mutaciones ocurren niveles elevados de acumulación de minerales en la sangre (cobre, hierro), así como de ácidos grasos. Tal fenómeno también ocurre en órganos como cerebro, hígado y riñones.

Por ejemplo, los individuos afectados por la enfermedad de Refsum infantil, considerada una afección menos grave que el síndrome de Zellweger, presentan rasgos variables lo que hace que generalmente no manifiesten signos y síntomas antes del año, sino en etapas tempranas o tardías de la infancia. Muy probablemente tendrán varias características del síndrome de Zellweger; pero con progresión más lenta.

Diagnóstico del síndrome

La detección de la enfermedad se realiza mediante examen físico y se confirma a través de la evaluación bioquímica. Este procedimiento facilita el reconocimiento de la concentración de ácidos grasos, específicamente los de cadena muy larga que se encuentran en el plasma, lo que da las pistas de las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos (C26:0 y C26:1) de las peroxisomas. Vinculado a ello se produce una reducción de las concentraciones de plasmalógenos C16 y C18 en la región de la membrana del eritrocito.

A los efectos del diagnóstico y evaluación de los casos las orientaciones de un genetista son válidas en la elaboración de la historia médica sobre los pacientes afectados por el síndrome de Zellweger. En ese sentido, los estudios prenatales de los índices de la síntesis de plasmalógenos, en el análisis de los amniocitos, a nivel de las vellosidades coriales, permiten recabar información fundamental para determinar cuáles son los dos alelos que originan el síndrome en los progenitores. Aunque no hay cura, sin embargo la medicación para casos de epilepsia puede incorporarse en el tratamiento del síndrome para controlar las convulsiones.

Diagnóstico diferencial

Los especialistas se sirven del diagnóstico diferencial como un medio que permite descartar o asociar posibles fuentes causantes de los síntomas que presentan los pacientes con síndrome de Zellweger. Entre los diagnósticos diferenciales aplicados están trastornos PBS-ZSS, síndrome de Usher I y II, convulsiones neonatales, problemas enzimáticos individuales en el proceso de betaoxidación de los ácidos grasos en las peroxisomas e hipotonía grave.

Síntomas o signos del síndrome

La descripción clínica comienza en la etapa neonatal debido a que son evidentes las deformaciones de órganos y la disfunción peroximal que se va acentuando como resultado de un progresivo deterioro orgánico. Se observa en los neonatos la cara aplanada, frente alta y sobresaliente, occipucio aplanado, pliegues epicánticos, fisuras palpebrales orientadas hacia arriba y puente nasal amplio.

En algunos casos se pueden presentar macrocefalia o microcefalia, abundantes pliegues en el cuello, anomalías del esqueleto, paladar hendido, micrognatia, quistes en los riñones, crecimiento lento, ictericia, clitoromegalia e hipospadia.

Factores de riesgo asociados

Los individuos con síndrome de Zellweger, considerada la manifestación más grave del espectro, logran desarrollar signos y síntomas en la etapa neonatal observables en el bajo tono muscular, dificultades por deficiente asimilación de los alimentos o reacciones adversas a los mismos y pérdida del sentido de la vista y del oído, a lo que se une la aparición de convulsiones.

Tales problemas surgen por deterioro de la mielina, la cubierta protectora de los nervios, con lo que resultan afectados los impulsos nerviosos. Al ocurrir daños en la mielina se presenta pérdida de la materia blanca.

Tratamiento

Los problemas hepáticos en general se tratan con complementos vitamínicos. En la coagulación hepática se medican vitaminas y en la colestasis se utilizan las vitaminas liposolubles. A nivel dietético hay que lograr una balanceada alimentación que permita un suministro adecuado de calorías.

Pero es necesario restringir los productos que contengan ácido fitánico, en cambio los suplementos de ácidos biliares maduros, ácido cólico y quenodesoxicólico son bienvenidos, ya que se utilizan para la estabilización de la salud de los pacientes. Los bebés que presenten hepatopatía pueden mejorar mediante suplementos medicados para el caso. No obstante, los niños no logran superar la barrera de su primer año de vida por causa de dificultad respiratoria vinculada a epilepsia o infección.

Referencias:

  1. Zellweger spectrum disorder. US National Library of Medicine. Consultado en marzo de 2019.
  2. Síndrome de Zellweger. Wikipedia. Consultado en marzo de 2019.
  3. Zellweger Syndrome. GARD. Consultado en marzo de 2019.