Síndrome de Yunis-Varon

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Introducción

El síndrome de Yunis-Varon, es una enfermedad autosómica que afecta a bebés. Es de carácter hereditario, y no se presenta con regularidad, lo que lleva a considerarla una enfermedad rara. Fácilmente se puede identificar, ya que las fontanelas se encuentran abiertas. También, hay presencia de malformaciones a nivel de la clavícula y la mandíbula. Además, desarrollan braquicefalia y microcefalia.

Esta patología se ha destacado, porque en general, existe malformación a nivel óseo. De la misma manera, se presentan defectos y problemas en lo que respecta al sistema cardiovascular así como el sistema respiratorio. El tejido ectodermo igualmente se ve afectado.

Los pacientes nacidos con esta rara enfermedad, presenta cierto retraso durante su desarrollo en el vientre materno, así como después del nacimiento. En su mayoría, visualmente se logra identificar, ya que los huesos del cráneo y de las manos y pies se ven afectados, generando malformaciones.

Historia

Este síndrome fue descrito en 1980 por Emilio Yunis y Humberto Varon, investigadores que se dieron a la tarea de describir 5 casos pertenecientes a 5 familias que presentaban displasia cleidocraneal vinculada con otras características disfórmicas, tales como dislocación bilateral de la cadera, displasia pélvica y micrognatia.

Los científicos observaron la estructura cromosómica la cual  mostraba un cariotipo normal, aspecto que dificulta el diagnóstico, haciéndolo exclusivamente clínico. A partir de ese trabajo se estableció que la incidencia de este síndrome era extremadamente baja, lo cual ha sido demostrado por la escasa  prevalencia observada, desde su descubrimiento hasta el presente apenas se han reportado 15 casos, los cuales solo llegan al año de vida.

La razón de esto se debe a que en la medida que los niños maduran se produce baja de  peso, retardo del crecimiento, retraso mental, hipoplasia de las clavículas, hombros caídos, retardo en el cierre de las fontanelas y separación extrema de las articulaciones fibrosas que vinculan algunos huesos del cráneo. Además presentan deformaciones de los dedos de las manos y pies; puede haber ausencia de pulgares y falanges distales o presentar hipoplasia.

Diagnóstico

Una evaluación clínica profunda permite diagnosticar el síndrome Yunis Varon mediante  identificación de las características de las afecciones que sufre la familia. En el caso de los afectados, una evaluación clínica profunda permitirá observar hipoplasia de las clavículas, defectos en las extremidades, escaso cabello, etc.

Por supuesto las evaluaciones genéticas para determinar mutaciones genéticas de FIG4 ayudan a confirmar el diagnóstico. Dependiendo del especialista que atienda el caso, se deben realizar pruebas que permitan establecer relación con el cuadro clínico. Algunos hallazgos permitirán dar con el diagnóstico, por ejemplo anormalidades de los huesos, brazos, piernas y corazón pueden ser identificadas en la fase prenatal utilizando ecografía.

El diagnóstico de apoyo en la determinación del síndrome es mediante recursos de imagenología como la ecocardiografía, la tomografía axial computarizada (TC), la resonancia magnética y las pruebas de agudeza auditiva, los cuales son métodos auxiliares que permiten descartar la relación con otras anomalías genéticas.

El síndrome y su evolución

Los trastornos recesivos del síndrome de Yunis Varon se presentan si un individuo hereda un gen modificado de cada padre. La condición de portador ocurre si un individuo recibe un gen activo y uno inactivo para la enfermedad; sin embargo no se presentarán síntomas.

El riesgo que dos padres portadores transfieran el gen inactivo a un hijo es del 25% en cada gestación, mientras que el riesgo de engendrar un hijo portador al igual que los padres es del 50% por cada embarazo. Por otro lado, habrá la probabilidad que un bebé reciba genes activos de ambos padres alcanza el 25%.

Se han registrados algunos casos en los que el síndrome ha ocurrido en niños con padres vinculados por consanguinidad. Todo sujeto es portador de genes anormales, es el  caso de parientes consanguíneos que tendrán probabilidad alta comparada con los padres no vinculados de poseer el mismo gen inactivo, con lo que se incrementa el riesgo de tener hijos con una anomalía genética recesiva.

El síndrome de Yunis Varon genera enfermedades del corazón (cardiomiopatías) o defectos cardíacos congénitos. Se  dan casos de niños con anomalías del aparato urinario (hipospadias), los testículos no bajan a los testículos y pene excesivamente pequeño.

Así también se han localizado anomalías a nivel del sistema nervioso central e hipodoncia. Por lo tanto puede presentarse bajo desarrollo en los huesos de las muñecas, en falanges centrales, falanges proximales. También aparecen deformidades  entre los tobillos y los huesos metatarsianos, todo lo cual hace que tanto los huesos de las manos como de los pies sean dramáticamente pequeños.

En otros casos se da ausencia o bajo desarrollo de las uñas. Otras anomalías ocurren a nivel de la pelvis, dislocación de las caderas, ausencia de osificación esternal, costillas delgadas y fracturas de los huesos.

Identificación y mutación del gen

En algunas familias el gen causante del síndrome de Yunis Varon es el FIG4 que codifica una proteína, la cual es reguladora del transporte de las vesículas al interior de las células. Esto ocurre por modificación de los fosfoinositidos. Otras mutaciones del FIG4 pueden ocasionar la enfermedad de Charcot-Marie-Tooht, problema que hace que los nervios periféricos pierdan la función asignada.

Algunos investigadores piensan que los cambios en FIG4 pueden llegar a predisponer a los portadores de alteraciones genéticas a esclerosis lateral amiotrófica; sin embargo estudios posteriores negaron dicho hallazgo.

Otros investigadores han supuesto que el síndrome de Yunis Varon llegaría a ocurrir como resultado de defectos por influencia del lisosomal. Toda enfermedad producida por almacenamiento de lisosomal comprende una serie de trastornos ocasionados por acumulación excesiva de materiales tóxicos en las células del organismo, esto se debe a deficiencia de enzimas. Los citados trastornos afectan diferentes zonas del cuerpo como el esqueleto, cerebro, piel, corazón y el sistema nervioso central.

El gen  FIG4 es responsable de la regulación de los trastornos en diferentes partes del organismo, por ejemplo, esqueleto, cerebro, piel, sistema nervioso central y el corazón.  La FIG4 regula el transporte de algunas vesículas, entre ellos, el lisosoma, esto pudiera ayudar a explicar los hallazgos que señalan una función lisosomal. El síndrome  está vinculado con las transformaciones en el gen VAV14.

Síntomas del síndrome Yunis Varon

Existen una serie de síntomas muy parecidos a los del síndrome de Yunis Varon, esto hay que tenerlo presente al momento del estudio del paciente; sobre esa base se procede a realizar el diagnóstico diferencial. Los trastornos característicos serían:

  • Malformación cleidocraneal
  • Cabeza anormalmente corta y ancha.
  • Defectos en la dentadura y retraso en la aparición de los dientes del niño y del adulto.
  • Falange del dedo medio corta y dedos demasiado cortos.
  • Retraso del crecimiento lo que conlleva a una talla baja moderada.
  • Articulaciones fibrosas excesivamente anchas de las suturas craneales.
  • Rigidez articular.
  • Mandíbula hipoplásica con apiñamiento de la dentadura.
  • Sensibilidad ante el frío en los dedos.
  • Pérdida de tejido óseo de las manos.
  • Alopecia.
  • Atrofia de la piel de las manos y pies.

 

Otros trastornos físicos que pueden confundirse con el síndrome Yunis Varon son: pelvis ancha, columna con escoliosis, dificultades respiratorios, displasia mandibuloacra, una anomalía hereditaria muy  rara en la que hay hipoplasia clavicular.

El síndrome de Yunis Varon se asocia con problemas a nivel de los ojos, sistema musculoesquelético, sistema cardiovascular y otros tejidos vinculados con el ectodermo. Informes recientes describen algunos casos aislados con distintas características clínicas, donde se destacan: deficiencia auditiva grave, estenosis pilórica, atrofia del lóbulo izquierdo del hígado y anomalías de los vasos hepáticos, cardiopatía congénita, osteodisplasia severa, cardiomiopatía, defectos espinales, hipertensión.

Los defectos del sistema nervioso central que se han asociado con el síndrome de Yunis Varon son ausencia de cuerpo calcáneo, lesión de ventrículos laterales, hipoplasia cerebelosa, hidrocefalia, Aedes y otros colaboradores describieron la tetralogía de Fallot.

Algunas enfermedades asociadas al síndrome Yunis Varon

Osteodisplasia severa: es una enfermedad rara no maligna de los huesos que hace que el hueso normal sea sustituido por tejido de aspecto fibroso. Su origen es congénito, producto de una mutación post-cigótica del gen GNAS, el cual activa la proteína Gsα. Esta enfermedad llega a producir dolores óseos aparejados con deformaciones y fracturas.

Cardiomiopatía miocardiopatía: enfermedad que daña el tono muscular del corazón y disminuye su capacidad para bombear sangre al resto del cuerpo.

Estenosis pilórica: enfermedad rara frecuente en bebés, que se presenta con obstrucción del tránsito de los alimentos hacia al intestino delgado. Cuando se presenta la estenosis pilórica, los músculos del píloro sufren engrosamiento y toman un tamaño anormal que impide que los alimentos lleguen al intestino delgado. La estenosis pilórica puede acarrear vómitos forzosos, deshidratación y baja del peso. Los bebés con estenosis pilórica suelen presentar hambre constante.

Hidrocefalia: acumulación en exceso de líquido cefalorraquídeo en la cabeza. En una situación normal el este fluido sirve de protección y amortigua el cerebro. Pero cuando se acumula demasiado líquido causa una presión dañina para el cerebro. El origen es de carácter  genético. El principal signo de la hidrocefalia congénita lo representa una cabeza con un tamaño anormal.

Hipoplasia cerebelar: condición neurológica que impide que el cerebelo se desarrolle completamente o sea más pequeño que lo normal. Los hallazgos clínicos generalizados son retraso en el desarrollo físico y mental, problemas en el habla, hipotonía (disminución del tono muscular), ataxia y movimientos anormales de los ojos.

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: es una afección en la que manifiestan una serie de perturbaciones hereditarias que van dañando los nervios periféricos del cerebro y la médula espinal. Hay más de 90 tipos de Charcot-Marie-Tooht (CMT). Cada uno es producido por un tipo diferente de la mutación.

Las formas más comunes de CMT se transfieren de una generación a otra. Algunas manifestaciones de la enfermedad se heredan recesivamente, es decir, un individuo puede verse afectado aunque sus padres no tengan CMT, esto se debe a que cada uno de los padres posee una mutación en una de sus dos copias de un gen CMT. Cuando un niño hereda un gen CMT que ha mutado de cada uno de sus progenitores el niño va a desarrollar la enfermedad.

Tratamiento

El síndrome de Yunis-Varon carece de un tratamiento específico, pero se recomienda, si corresponde, la corrección quirúrgica a nivel craneofaciodental; igualmente, se deben detectar otras malformaciones relacionadas con el propósito de tratarlas cuando corresponda. También en los casos de personas con el síndrome las terapias correspondientes atienden a los síntomas y actúan como apoyo a la condición del paciente.

Para el tratamiento se requiere del trabajo coordinado de un equipo de especialistas; dentro del grupo, se recomienda la participación del pediatra, los fisioterapeutas, ortopedistas, especialistas en diagnosis, cardiólogos, entre otros profesionales del área médica.

Tratamiento recomendado para los niños

La vigilancia cercana a los niños con el síndrome permite  diagnosticar las dificultades que tienen para comer o respirar ocasionada por la enfermedad. Así los doctores pueden hacer las recomendaciones de carácter preventivo. Para los problemas de alimentación puede sugerirse alimentos artificiales utilizando sondas.

También, se recomienda alimentación intravenosa que permite el suministro de nutrientes esenciales por las venas utilizando una sonda. Ante severos problemas respiratorios y riesgos de mortalidad se utiliza  un ventilador que favorece la respiración artificial.

La intervención temprana resulta de gran importancia en los casos de pacientes con síndrome de Yunis Varon, ya que puede beneficiar a los niños a través de una educación especial para la recuperación, terapia física, apoyo de la asistencia social. En todo caso es recomendable buscar asesoría genética para los portadores que tienen algún padecimiento como para sus familias.

Los mecanismos de identificación genética se llevan a cabo mediante una prueba de secuenciación completa del enfermo y sus padres, porque las mutaciones de FIG4 pudieran pasar desapercibidas cuando se hace el estudio genético. El protocolo del estudio exige la obtención de muestras de sangre periférica tanto del paciente como de sus progenitores. El ADN de cada individuo se secuenció lo que permitió hacer lecturas pareadas y lecturas de índice.

Las mujeres que consumen elevadas y frecuentes dosis de alcohol corren el riesgo de traer un niño con síndrome alcohólico fetal y con alteraciones del desarrollo físico y mental, acompañado de anomalías cráneo-faciales. El consumo  de alcohol en el embarazo  trae como consecuencia daños físicos observables en el nacimiento.

Referencias:

  1. Síndrome de Yunis-Varon. Wikipedia. Consultado en marzo de 2019.
  2. Yunis Varon Syndrome. NORD. Consultado en marzo de 2019.
  3. Yunis-Varon Syndrome. MedLink. Consultado en marzo de 2019.