Síndrome X frágil

Síndrome X frágil
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Introducción

Los cromosomas son portadores de decenas de miles de genes, si se altera la cantidad o calidad de alguno aparece la enfermedad genética. Algunas de estas enfermedades no suelen tener cura, pero los síntomas que provocan, pueden ser tratables. Muchos de los síndromes que se han registrado en la historia, se clasifican en este tipo de enfermedad.

El síndrome X frágil es una enfermedad hereditaria originada por una perturbación a nivel de los genes ubicados en el cromosoma X. Este síndrome puede provocar dificultades leves de aprendizaje. En casos de mayor gravedad, puede generar discapacidad intelectual. Además, también afecta el proceso de desarrollo del tejido conectivo.

De entre las enfermedades raras resulta ser la más común. Puede provocar también autismo. Estadísticamente tiene una prevalencia de 1 por cada 4.000 varones y 1 por cada 8.000 personas del sexo femenino, no importando la raza en todo el mundo.

Historia

En el año 1943, Martin y Bell dieron a conocer por primera vez el síndrome. Posteriormente, en 1969 Lubs realizó los primeros estudios citogenéticos a partir de las indagaciones en por un inusual estiramiento de un brazo del cromosoma X. A continuación, Lubs y un equipo de colaboradores describieron las características físicas comunes a los miembros de aquella familia. En el año 1991 Verkerk acompañado de otros especialistas describieron el gen FMR-1 vinculado al síndrome, lo que significó un gran avance en la determinación prenatal de la afección, la identificación de personas portadoras y el rango de la premutación.

Se puede señalar que casi todos los casos de síndrome X frágil se originan por una mutación en el gen FMR-1 localizado en un fragmento de ADN, lo que ocasiona que se repita la combinación CGG. Usualmente dicho segmento se renueva de 5 a 40 veces en el gen, sin embargo, en las personas portadora del  síndrome se repite hasta 200 veces. Esto crea las condiciones ambientales para que el gen se desactive y no halla la producción de la proteína correspondiente de forma conveniente, ocasionando los síntomas correspondientes a esta enfermedad. Paradójicamente, solo un reducido porcentaje de casos es originado por otro tipo de mutaciones.

En las situaciones donde hay individuos en los que se dan repeticiones que van de 55 a 200 veces del segmento CGG se dice que contienen una premutación del gen FMR1. Y se observa que la generalidad de dichas personas posee un intelecto normal, no obstante en algunas de ellas se ha detectado menos porcentaje de proteína FMRP con relación a la media. Estos individuos recurrentemente presentan alguna característica física típica del síndrome X frágil, solo que atenuada como puede ser orejas grandes o sufrir depresión y ansiedad.

En el 20% de los casos las mujeres presentan problemas ováricos precoces. Se observa que estas personas presentan un elevado riesgo de desarrollo del desorden cromosómico denominado ataxia asociada al síndrome X frágil, estos casos presentan progresión en el deterioro de los movimientos, reducción de la sensibilidad en las piernas, temblores, deterioro de la memoria y cambios bruscos en el comportamiento. El síndrome tiene un patrón de comportamiento dominante vinculado al cromosoma X.

Las mujeres que portan una premutación cromosómica presentan una probabilidad de hasta el 50% de transferir el gen afectado a su prole. Se da el caso que algunos de los hijos que heredaron el gen afectado manifiestan una premutación, sin embargo no tienen los síntomas de la enfermedad. En otros casos las repeticiones se incrementan si el gen se transmite de madre a hijo, en estos casos el hijo hereda la toda la mutación (200 repeticiones o más) y en él se manifiesta el síndrome X frágil.

Si son los hombres los portadores de una premutación, estos la transfieren a la prole femenina que se convertirá en portadora, porque en el esperma la mutación completa se reduce a una premutación de causas desconocidas. Sucede que no hay transmisión hacia los hijos, porque estos no heredan el cromosoma X del padre. Se ha establecido que por cada 250 mujeres 1 es portadora sana, mientras que de 750 hombres solo 1 es portador sano. El síndrome X frágil se ha convertido en la segunda patología que origina discapacidad intelectual después del síndrome de Down.

Hasta ahora no se han establecido censos relacionados con el síndrome X frágil, sin embargo, se estima que el 80% de los casos aún está sin diagnosticar. Sobre lo que sí se está claro es que la causa es la ausencia de la proteína FMRP, originada por mutación e inactivación del gen FMR1. Aunque se exploran mecanismos para la curación, esta no se ha dado. Pero es crucial que los enfermos estén bajo la atención y cuidado de especialistas y equipos multidisciplinares desde el momento en que sea detectado el síndrome.

La atención temprana contribuye positivamente sobre la mejora del lenguaje, la conducta, la estimulación sensorial, educación especial, terapias de apoyo y soporte farmacológico. En sintonía con lo anterior el diagnóstico después del parto acompañado de un componente psicológico y educativo va decidir en el futuro desarrollo intelectual, la autonomía e integración a la sociedad de un modo favorable. De esta manera las características afectivas del niño, la capacidad de imitación, el sentido del humor y particular memoria obrarán en su propio beneficio, en el de la familia y la sociedad como un todo.

En años recientes han sido objeto de estudio dos nuevas manifestaciones vinculadas al gen FMR1 que origina el síndrome X frágil, estas son el fallo ovárico prematuro y el síndrome de temblor o ataxia. Aunque las asociaciones de familias afectadas con el síndrome han trabajado en la divulgación en la esfera social y mediante distintos mecanismos, todavía la enfermedad es muy poco conocida.

Tal vez en el fondo se deba al elevado porcentaje de casos sin diagnosticar. Con lo que ocurre que los enfermos sean catalogados como trastornos generales vinculados al desarrollo o al autismo. Por otro lado, pareciera que al momento de dar un diagnóstico no se presta la atención debida a los casos, a pesar que se conoce su origen genético y hereditario, con los resultados que acarrea.

Al compartir fenotipos como talla y macrocefalia con el síndrome de Soto o el hipogonadismo, obesidad, hierfegia, manos y pies pequeños con el síndrome de Prader-Wili, se corre el riesgo de construir un diagnóstico errado. De allí la dificultad anotada anteriormente en el establecimiento de estadísticas poblacionales sobre el síndrome X frágil.

Para la gran mayoría de células del organismo la falta de FMR1 no tiene ninguna implicación, ya que existen otros dos genes, similares a aquel, que suplen satisfactoriamente su ausencia, son los genes FXR1 y FXR2. A nivel de encéfalo y médula espinal están silenciados, de allí que resulten los más afectados al no producir una proteína tan compleja como la FMRP. Se intuye que esta proteína juega un papel destacado en la maduración final de las sinapsis neuronales.

El déficit de la proteína FMRP afecta el tejido conectivo, ocasionando una displasia que se proyecta en la base del fenotipo físico con consecuencias negativas en los aspectos cardiológicos, oftalmológicos, osteoarticulares  y otorrino-laringológicos. Los daños en el sistema endocrinológico ocasionan disfunciones hormonales que afectan el crecimiento y el aparato reproductor.

Causas

Las causas del síndrome X frágil se hallan en el brazo largo del cromosoma X, zona de ubicación del gen FMR1, da como resultado trastornos en el desarrollo intelectual. Este gen produce la proteína de retraso mental (FMRP), la cual se requiere para el adecuado desarrollo del cerebro. Ocurre que la mutación del  gen FMR1 detiene el proceso de producción de la proteína.

Al darse la mutación el gen se inactiva y se reduce o se paraliza la producción de la proteína FMRP. Solamente si la persona tiene un reducido cambio del gen no habrá síntomas de X frágil, en caso contrario los habrá severos. Entre los problemas posibles de presentarse están: los de tipo emocional y social (niños agresivos y timidez en las niñas) y dificultades del habla en los varones jóvenes.

El síndrome X frágil es incurable aunque es posible moderar algunos síntomas a través de distintas terapias a nivel educativo, físico y conductual. También, se recomienda un tratamiento a base de medicamentos. El síndrome se puede diagnosticar mediante pruebas genéticas.

Manifestaciones clínicas del síndrome

El síndrome X frágil presenta una gama amplia de manifestaciones clínicas desde la temprana infancia, entre esas el trastorno del espectro autista, demora para sentarse, gatear, voltearse, caminar, retardo en el habla, dificultades de aprendizaje, déficit de atención e hiperactividad. Se dan casos de agresividad en algunos niños, así como estados depresivos.

El síndrome en muchas niñas no afecta su inteligencia. En otros casos puede ocurrir algún grado de discapacidad intelectual, sin necesidad de reportar dificultades de aprendizaje. A nivel físico pueden presentar pies planos, cuerpo grande, rostro largo, piel suave, mandíbula prominente. La mujer adulta puede presentar menopausia prematura o dificultad para quedar en cinta.

Pruebas y exámenes

Los niños recién nacidos presentan pocos signos que evidencien presencia del síndrome X frágil. Entre los rasgos asociados con la enfermedad están: perímetro de la cabeza grande, discapacidad intelectual y testículos grandes en los púberes. Mediante pruebas genéticas se reconoce la existencia del síndrome. Igualmente aparece el estrabismo, recurrentes dolores de oídos, soplo del corazón, pies planos y epilepsia.

Los rasgos positivos son los vínculos con otras personas, se les considera personas amigables, disfrutan vinculándose con otras personas, tareas cooperativas, sentido del humor. Los afectados por el síndrome pueden desarrollar adecuada capacidad de imitación, alto rendimiento en aprendizajes significativos, memoria visual sorprendente, adecuado sentido de la orientación, aprendizaje simultáneo, capacidad para la gestión de aparatos y las tics.

Los cariotipados son los exámenes más eficaces para determinar alguna anomalía a nivel de los genes. Existen dos tipos de pruebas, que pueden ser aplicadas antes del nacimiento. La amniocentesis es un estudio de cariotipado, donde se extrae el líquido amniótico para obtener material genético para el análisis. También se puede realizar una biopsia de corión, aunque mucho más riesgosa, donde la muestra estudiar son las vellosidades de coriónicas.

El diagnóstico precoz

Un diagnóstico a tiempo contribuye con el diseño de estrategias de prevención y permite un tratamiento ajustado al caso a tiempo. A través del estudio molecular se puede obtener información sobre las personas sanas, afectadas y las portadoras.

El tratamiento debe partir de un enfoque inter y multidisciplinar para un acercamiento y comprensión del problema, en los términos médico, científico, psicológico y educativo. A veces el problema para la familia con una persona con el síndrome X frágil radica en los altos costos del tratamiento y el seguimiento profesional adecuado. El propósito es lograr que los individuos portadores del síndrome adquieran y desarrollen autonomía personal y se integren a la vida social.

No todos los individuos adquieren las características del fenotipo asociado a un síndrome y si así fuera menos con la intensidad asociada al mismo. Tampoco son aplicables los mismos criterios para todos los casos. Se sabe que un desajuste genético no siempre producirá una conducta específica en todas las personas que lo padecen. Al respecto se sabe que el fenotipo define los rasgos más significativos que aporta el síndrome, sin embargo un trastorno genético pocas veces generará una conducta particular. Cada individuo afectado por el síndrome tiene una expresión diferente.

Hay que considerar que las características variarán de acuerdo al género y edad de los sujetos, por ejemplo las mujeres presentan menos síntomas porque poseen dos cromosomas X, los que actúan de modo compensatorio atendiendo uno lo que sería una debilidad del otro.

Tratamiento

El síndrome X frágil no tiene cura, sin embargo los servicios médicos pueden orientar a las personas portadoras a aprender importantes habilidades que le permitan manejarse del mejor modo en la sociedad. Los servicios hospitalarios deben incluir diversas terapias que permitan aprender a desplazarse de modo autónomo, hablar e intercambiar con las otras personas. Los fármacos pueden contribuir en el control de la conducta de las personas. También se debe procurar que participen en los tratamientos profesionales como maestros y, asistentes de atención infantil.

Los servicios de intervención temprana estimulan en los niños el deseo de aprender importantes habilidades. Este tipo de servicio puede contribuir con el desarrollo de los infantes. Los servicios sirven a la comunidad y mejoran el desarrollo de los niños. Los servicios se prestan por medio de un sistema de intervención temprana, el servicio permite atender los problemas de  lenguaje.

 

Referencias|

  • Síndrome X Fragil. Federación Española del Síndrome X Frágil. Consultado en febrero de 2019.
  • Síndrome X fragil. Wikipedia. Consultado en febrero de 2019.
  • Pieretti M, et al (1991). “Absence of expression of the FMR1 gene in fragile X syndrome.” Cell, 66:817-22. Consultado en febrero de 2019.
  • De Boulle K, et al (1993). “A point mutation in the FMR1 gene associated with fragile X mental retardation.” Nature Genetics, Vol. 3, pg 31-5. Consultado en febrero de 2019.