Síndrome de Kallman

Introducción

En la actualidad se conocen miles de enfermedades genéticas, la mayoría de ellas son bastante raras, en el sentido de que su aparición es poco común, por esta razón, no es nada sencillo estudiarlas, en el caso específico del síndrome de Kallman, pertenece al grupo de las enfermedades genéticas raras, lo que ha hecho un poco complicado recolectar información relacionado con él, aunque, esto no quiere decir que no se haya logrado obtener información.

Las enfermedades genéticas suelen ser consideradas como problemas muy complicados, porque son trastornos que se originan por una alteración en un gen, y se ha logrado determinar que, prácticamente, todos los días se siguen descubriendo nuevas enfermedades de este tipo, esto probablemente se deba a los avances tecnológicos, además, estos mismos avances han permitido obtener información hasta de las enfermedades más raras.

El mayor problema de las enfermedades poco comunes, son los pocos casos que se presentan, ya que, al existir tan pocos casos, hace realmente difícil estudiarlas.

Cómo el cuerpo de las personas se encuentra compuesto por miles y millones de células, y cada una de ellas posee un conjunto de genes, cuando un gen se ve afectado, es realmente complicado determinar cuál es el gen específico que se ve afectado, y provoco la manifestación de este tipo de enfermedades, como el síndrome de Kallman.

Es importante mencionar que, los genes son las instrucciones del organismo, estas instrucciones, el cuerpo las lee, para luego crear las proteínas encargadas de determinar quién es cada individuo, algunos buenos ejemplos para entender bien el asunto de los genes son: existen genes que se encargan de determinar la estatura de una persona y otros para el color de los ojos.

Los genes son heredados de los padres a los hijos, esta es la razón por la cual nos parecemos a nuestros padres.

Ahora bien, después de la breve introducción sobre las enfermedades genéticas, que puede ser de ayuda para entender un poco mejor lo relacionado con el síndrome de Kallman, se puede comenzar a ampliar la información sobre este síndrome.

Qué es el síndrome de Kallman

No se puede empezar por otra cosa que no sea la definición de esta enfermedad, es decir, qué es el síndrome de Kallmann, porque tan solo se ha mencionado que se trata de una enfermedad de origen genético poco común, pero, la verdad es que esto no explica realmente de que se trata este problema.

Cuando se habla del síndrome de Kallman, se está haciendo referencia a una enfermedad de origen genético poco común, la cual, se encuentra asociada con una deficiencia de GnRH aislada,cabe destacar que esta es la hormona encargada de liberar gonadotropina, además, esta enfermedad también se encuentra asociada con anosmia, que es la pérdida del sentido del olfato.

Este síndrome también es conocido como síndrome de Maestre-Kallman-Morsier, este nombre en particular lo recibe en honor al patólogo de origen español llamado Aureliano Maestre de San Juan, este hombre describió este problema en el año 1856, es decir, no se trata de un problema para nada nuevo, y curiosamente, logró hacerlo en varias autopsias de hombres que presentaban pene pequeño, testículos hipotróficos, ausencia de bulbos olfatorios y poco vello púbico.

En el año 1944, Fran Kallman era una genetista y psiquiatra se encargó de hacer una descripción de esta enfermedad tiempo después, solo que esta descripción la hizo en 3 familias de una forma muy detallada, además, fue la persona que postuló la naturaleza hereditaria de este síndrome.

En el año 1954, Morsier hizo la descripción de la combinación de hipogonadismo y defectos de la línea media, pero, este se refirió a esta combinación como una displasia olfatogenital, y no solo eso, fue el primero en sugerir que el origen del hipogonadismo era el hipotálamo.

Como bien ya se mencionó, está enfermedad se encuentra asociada con una deficiencia aislada de la hormona que se encarga de liberar la gonadotropina, se debe tener en cuenta que estas son las hormonas sexuales.

El hipogonadismo hipogonadotrópico, es una de las características principales de este síndrome, y aparece por la deficiencia de la hormona encargada de liberar las gonadotropinas, este problema en particular se presenta por un defecto en la migración de las neuronas que se encargan de sintetizar dicha hormona, en el caso de la anosmia, aparentemente, se manifiesta por la ausencia o hipoplasia del bulbo olfatorio y sus tractos.

Algunos de los pacientes afectados por este síndrome, manifiestan otras anomalías, aparte de las 2 principales ya mencionados, entre las cuales se pueden mencionar en este momento las siguientes: acortamiento de metacarpianos, paladar hendido, convulsiones, entre otras.

Curiosamente, el hipogonadismo hipogonadotrópico que presentan los pacientes afectados por este síndrome, es una de las formas más comunes de hipogonadismo conocidos, estos pacientes, tienen una ausencia o escaso desarrollo sexual, ya que, existe una clara deficiencia de las hormonas sexuales, así como también de esteroides, y niveles bajos de gonadotropinas hipofisiarias, adicionalmente, estos pacientes tienen una alta probabilidad de ser infértiles.

En el caso de la prevalencia de esta enfermedad, realmente no se tiene una cifra exacta, sin embargo, si se ha logrado establecer algunas cifras aproximadas, además, se ha logrado determinar que este síndrome bien puede aparecer de forma esporádica, o aparecer en una misma familia, y no existe una preferencia de sexo, es decir, puede afectar tanto a mujeres como hombres.

Esta enfermedad de origen genético heterogénea, según algunas estadísticas, el 60% de los casos se manifiestan de forma esporádica, sin que exista ningún antecedente familiar.

Específicamente, en la población francesa, la prevalencia del hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático se encuentra en aproximadamente 1 afectado por cada 10.000 hombres, mientras que en Cerdeña (Italia), la prevalencia del síndrome de Kallman se encuentra en aproximadamente 1 afectado por cada 86.000 hombres.

La incidencia de este síndrome a nivel mundial, se encuentra en aproximadamente 1 afectado por cada 10.000 hombres, pero, esto pude variar entre la cifra antes mencionada y la cifra de 1 afectado por cada 86.000 hombres, pero, se ha logrado determinar que el síndrome afecta 5 veces menos a las mujeres.

En un estudio de cohorte realizado a 250 individuos afectados con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, se logró identificar un predomino en varones muy significativo, siendo la proporción en este caso varón:mujer aproximada a 4:1, y no solo eso, aproximadamente 2/3 partes de los individuos presentaban anosmia, esto quiere decir que los pacientes presentaban el síndrome de Kallman, mientras que 1/3 parte solo presentaban hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático normósmico.

Aunque muchos estudios aseguran que este problema aparece por un patrón de herencia ligado al cromosoma X, también se han logrado describir casos donde se han presentado patrones de herencia autosómico dominante y autosómico recesivo.

Síntomas del síndrome de Kallman

Los síntomas del síndrome de Kallman, se manifiestan de forma diferente, dependiendo de la etapa de desarrollo en la que se encuentre el paciente, esto quiere decir que:

  • Cuando se encuentran en la infancia. En esta etapa, los niños suelen presentar micropene y criptorquidia, que significa que el paciente presenta una ausencia de uno o ambos testículos en la bolsa escrotal.
  • Cuando se encuentran en la adolescencia. El paciente presenta una maduración incompleta sexual, además, se puede observar en ellos evidencias clínicas de hipogonadismo.
  • Cuando se encuentran en la edad adulta. En esta etapa, los síntomas que se presentan son los siguientes:
    • En el caso de los hombres. Baja masa muscular y baja densidad ósea, ausencia de caracteres sexuales secundarios, disfunción eréctil, volumen testicular prepuberal, infertilidad y disminución de la libido.
    • En el caso de las mujeres.Presentan un desarrollo incompleto o ausente de las mamas y amenorrea primaria, que significa que la mujer no tienen periodos menstruales.

En muchos de los casos del síndrome de Kallman, se suelen diagnosticar en la pubertad porque se puede observar en el paciente una falta de desarrollo sexual, sin embargo, es posible sospechar este síndrome en los niños varones cuando presentan las características antes mencionadas, es decir, criptorquidia, micropene, además de algunos signos asociados que son ajenos a la esfera reproductiva.

Lo anterior quiere decir que, en general, en el caso del síndrome de Kallman, se sumamente importante tener en cuenta los síntomas que se pueden presentar, ya que, son de ayuda para realizar un diagnóstico tan acertado como sea posible.

Tanto mujeres como hombres afectados por el síndrome de Kallman, presentan ausencia de la pubertad espontánea completa, así como también, pérdida total o parcial del olfato.

Adicionalmente, se pueden presentar otros síntomas, aunque, se debe considerar que son menos frecuentes que los ya mencionados, dichos síntomas son los siguientes:

  • Paladar hendido o labio leporino.
  • Agenesia dental, que es la falta de formación y desarrollo de uno o más dientes.
  • Agenesia renal unilateral, este problema consiste en una malformación de los conductos renales, en este caso, porque existe ausencia de uno de los riñones.
  • Problemas auditivos.
  • Sincinesia bimanual, cuando se habla de sincinesia, se está haciendo referencia a un movimiento muscular involuntario, el cual, viene acompañado por otro voluntario.

Estos síntomas menos comunes mencionados, suelen persistir más allá de la etapa de la infancia.

Causas del síndrome de Kallman

Afortunadamente, a pesar de lo raro que es el síndrome de Kallman, se ha logrado identificar las causas que provocan su aparición, específicamente, se debe comenzar mencionando que esta enfermedad se manifiesta por un defecto en el desarrollo del sistema olfatorio, así como también, por la interrupción de la migración embrionario de las neuronas encargadas de sintetizar la hormona GnRH, que va desde el epitelio olfatorio hasta la región hipotalámica del cerebro.

Se debe recordar que, previamente, se mencionó que la mayoría de los casos conocidos de este síndrome son esporádicos, sin embargo, también se han descrito casos familiares, es decir, familias afectadas por el síndrome.

Entre los genes que se han logrado identificar responsable de la aparición del síndrome de Kallman se encuentran los siguientes:

  • En la forma ligada al X, el gen involucrado es el KAL1 (Xp22.32).
  • En la forma heredada por patrón autosómico dominante, los genes involucrados son: FGFR1 (8p12), SOX10 (22q13.1), FGF8 (10q25-q26) y CHD7 (8q12.2).
  • En la forma heredada por patrón autosómico recesivo, los genes involucrados son: PROKR2 (20p12.3) y PROK2 (3p21.1).

Diagnóstico del síndrome de Kallman

El diagnóstico del síndrome de Kallman, por lo general se suele hacer durante la etapa de la adolescencia, como bien ya se mencionó, porque el paciente presenta una evidente ausencia del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, entre los cuales se encuentran los testículos prepúberes y la ausencia de virilización en el hombre, mientras que en el caso de las mujeres, ellas presentan un pobre desarrollo mamaria y falta de periodo menstrual.

Los niveles séricos bajos o normales de las hormonas LH y FSH, que además tienen una pobre respuesta inicial ante la administración de la hormona GnRH, mientras que responde de forma normal cuando se inyecta la hormona en pulsos de forma repetida, también son indicativos de que el paciente presenta este síndrome, porque indicia que el problema radica en la secreción hipotalámica de la hormona GnRH.

En el caso de la glándula de secreción interna del organismo, mejor conocida como hipófisis, es normal, y en el caso de la secreción de las otras hormonas hipofisarias, también es normal. Las hormonan sexuales esteroideas, se encuentran disminuidas, mientras que los niveles séricos de prolactina también se encuentran normales.

En el caso dela anosmia, se puede identificar por la historia clínica del paciente, o bien, confirmar a través de pruebas olfatorias específicas, las cuales consisten en identificar olores.

Los médicos suelen ordenar la realización de una resonancia magnética, porque puede ser de gran ayuda para hacer un diagnóstico más acertado, ya que, permite detectar la ausencia o hipoplasia de los bulbos olfatorios, aunque, se debe tener en cuenta que, alrededor del 25% de los pacientes afectados pueden tener los bulbos olfatorios normales, y cuando se presentan estos casos, lo recomendable es recurrir a estudios genéticos para realizar el diagnóstico del síndrome de Kallman.

Se conocen algunas técnicas moleculares útiles para el diagnóstico del síndrome de Kallman, básicamente, existe la posibilidad de detectar la deleción el gen KAL1, esto se puede realizar a través de la hibridación in situ fluorescente o hibridación genómica comparativa, aunque, se ha logrado determinar que la deleción completa del gen KAL1, se trata de una causa extremadamente rara de la aparición del síndrome de Kallman.

En algunos estudios, se han reportado mutaciones en el gen FGFR1 en pacientes que presentaban el síndrome de Kallman, específicamente, en aquellos que heredaron la enfermedad a través de un patrón de herencia autosómico dominante.

Además, se han encontrado algunos cambios de secuencia en los genes PROKR2 y PROK2 que presentaban el síndrome de Kallman, según algunas estadísticas, el 5% de los pacientes con síndrome de Kallman presentaban una mutación en el gen PROKR2, mientras que menos del 5% presentaban una mutación en el gen PROK2.

Las mutaciones en los genes antes mencionados, tan solo representan 25 a 30% de todos los casos de síndrome de Kallman, esto quiere decir que, existen otros genes involucrados en la aparición del síndrome que todavía faltan por descubrir.

Entre las enfermedades que se deben tener en cuenta para el diagnóstico diferencial, se pueden mencionar las siguientes: déficit congénito aislado de gonadotropinas y el síndrome CHARGE.

Es importante mencionar que si existen antecedentes familiares de este síndrome, específicamente que presentan mutaciones en el genFGFR1, FGF8, KAL1, o en el CHD7, existe la posibilidad de encontrarlas en el feto a través de las ecografías, entre los aspectos que se pueden encontrar se pueden mencionar los siguientes:

  • Agenesia renal.
  • Anomalías óseas.
  • Paladar hendido.
  • Defectos múltiples del desarrollo.

Tratamiento para el síndrome de Kallman

A la hora de establecer un tratamiento para el síndrome de Kallman, se deben tener en cuenta los síntomas específicos que presenta el paciente, aunque por lo general, los médicos suelen ordenar la realización de una terapia hormonal sustitutiva, con el objetivo de inducir la pubertad y posteriormente, la fertilidad, para estos tratamientos suelen utilizar ésteres de testosterona.

En algunos casos, inyectan a los varones una combinación de gonadotropina coriónica humana (hCG) y una hormona folículo-estimulante (FSH), con el objetivo de que alcancen la virilización normal y también incrementar el volumen testicular.

En el caso de los adultos, es completamente necesario que se sometan a la terapia con gonadotropina combinada, para que se pueda estimular espermatogénesis, mientras que en el caso específico de las mujeres, se suele administrar estrógenos, para inducir el desarrollo mamario, así como también de los genitales, pero, los estrógenos deben ser administrados junto con progestágeno, para que se pueda establecer la ciclicidad endometrial.

Para restaurar la fertilidad, es necesario administrar GnRH pulsátil o bien, las gonadotropinas exógenas, porque sirven para inducir la foliculogénesis y la ovulación.

Desafortunadamente, todavía no se ha logrado establecer ningún tratamiento para lidiar con la anosmia.

Los pacientes con este síndrome no corren riesgo de perder la vida por su causa, es decir, el síndrome de Kallman por sí mismo no representa un riesgo para la vida, y mientras la persona afectada se someta a un tratamiento hormonal efectivo, la feminización o virilización puberal suelen presentarse, además, en la mayoría de los casos, se posible que la persona obtenga la fertilidad.

Un dato desafortunado en el pronóstico de los pacientes varones, tiene relación con el criptorquidismo, porque este problema en particular puede tener un pronóstico desfavorable.

Referencias:

  1. Síndrome de Kallman. Wikipedia. Consultado en noviembre de 2018.
  2. Síndrome de Kallman. Orphanet. Consultado en noviembre de 2018.

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